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【資料圖】

作者：Floyd

導(dǎo)讀：隨著納米技術(shù)的發(fā)展，我們對(duì)腫瘤生物學(xué)和納米-生物相互作用的理解不斷加深，一系列納米載體的開發(fā)旨在通過對(duì)腫瘤組織、細(xì)胞或細(xì)胞器的特異性靶向，提高抗癌藥物的治療效果，同時(shí)降低脫靶毒性。然而，絕大多數(shù)納米載體不具備分級(jí)靶向能力，其治療指標(biāo)往往受到不良的腫瘤蓄積、低效的細(xì)胞內(nèi)化或不準(zhǔn)確的亞細(xì)胞定位的影響。

近日，川大華西藥學(xué)院、廣東省人民醫(yī)院研究人員聯(lián)合其他國內(nèi)研究人員在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表題為“Nanomedicine in cancer therapy”的文章。本文概述了腫瘤組織、細(xì)胞和細(xì)胞器靶向的納米藥物設(shè)計(jì)的當(dāng)前和未來策略，并重點(diǎn)介紹了分級(jí)靶向技術(shù)的最新進(jìn)展，這些技術(shù)可以動(dòng)態(tài)整合靜態(tài)腫瘤靶向的三個(gè)不同階段，以最大限度地提高治療效果。最后，文章簡要討論了當(dāng)前癌癥納米藥物臨床轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)和未來的機(jī)遇。

研究背景

01 

過去30年間，癌癥納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究取得了巨大發(fā)展。目前已開發(fā)出各種納米粒子，包括脂基納米粒子、聚合物納米粒子和無機(jī)納米粒子，用于將治療性核酸、化療藥物或免疫治療藥物靶向遞送至腫瘤。目前，全球至少有15種腫瘤納米藥物獲得批準(zhǔn)，80多種新型腫瘤納米藥物正在200多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。然而，目前還沒有一種積極靶向的癌癥納米藥物獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，只有10種候選藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。納米技術(shù)的最新進(jìn)展，伴隨著我們對(duì)癌癥生物學(xué)和納米-生物相互作用的深入理解，促使我們開發(fā)了一系列納米載體，這些載體可以通過腫瘤組織、細(xì)胞和細(xì)胞器特異性靶向，提高治療效果，同時(shí)最大限度地降低包裹藥物的脫靶毒性。

積極靶向癌癥納米藥物的臨床試驗(yàn)

第一代癌癥納米藥物旨在通過組織特異性靶向增加納米治療藥物在實(shí)體瘤內(nèi)的積累，從而減少脫靶效應(yīng)，第二代癌癥納米藥物超越了第一代癌癥納米藥物，進(jìn)一步努力通過細(xì)胞特異性靶向?qū)⒓{米治療藥物選擇性和有效地內(nèi)化到腫瘤細(xì)胞中32腫瘤細(xì)胞靶向通常是通過靶向部分(如抗體和抗體片段、核酸適配體、肽、碳水化合物和小分子)功能化納米載體來實(shí)現(xiàn)，這些靶向部分可選擇性地與質(zhì)膜上表達(dá)的腫瘤特異性抗原或受體結(jié)合，并促進(jìn)細(xì)胞對(duì)共軛納米載體的攝取。此外，一種有前景的仿生靶向策略在過去十年中引起了極大的興趣。通過將來自癌細(xì)胞、血細(xì)胞或干細(xì)胞的質(zhì)膜包裹在納米顆粒(NP)上，納米載體將被賦予來源細(xì)胞的同型或異型粘附特性，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性和高效靶向。納米治療藥物內(nèi)化到靶細(xì)胞后，仍需要準(zhǔn)確遞送到其作用部位，這些作用部位通常位于細(xì)胞核、線粒體和溶酶體等細(xì)胞器內(nèi)，以便在避免多藥耐藥(MDR)的同時(shí)最大化治療結(jié)局。細(xì)胞器靶向的納米藥物越來越受到關(guān)注，被稱為第三代納米藥物。

研究意義

02 

最重要的是，在外周血循環(huán)、腫瘤血管外滲、腫瘤組織積聚、腫瘤滲透、細(xì)胞內(nèi)化和亞細(xì)胞定位等過程中，納米顆粒的大小、電荷和表面修飾的矛盾偏好使得期望具有固定理化性質(zhì)的納米載體在腫瘤靶向的所有階段都取得滿意的結(jié)果是不切實(shí)際的。幸運(yùn)的是，在過去幾年中，分級(jí)靶向技術(shù)取得了令人興奮的進(jìn)展，該技術(shù)可以根據(jù)內(nèi)源性(pH值的變化、氧化還原梯度、酶或ATP濃度的變化)或外源性(溫度、磁場、超聲和超聲的變化)，通過調(diào)節(jié)納米載體的大小、電荷和配體暴露狀態(tài)，將腫瘤組織、腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞器的特異性靶向能力動(dòng)態(tài)整合到單個(gè)納米載體中?；蚬鈴?qiáng)度)刺激，使治療指數(shù)最大化。例如，一種由透明質(zhì)酸(HA)外殼和三苯基鏻衍生物(TPT)納米顆粒核心組成的酶敏感性納米平臺(tái)(DLTPT)被開發(fā)出來，通過級(jí)聯(lián)靶向?qū)⑺幬锞_遞送到特定的亞細(xì)胞位點(diǎn)靜脈給藥后，帶負(fù)電荷的HA殼及其固有的CD44靶向特性使DLTPT在CD44陽性腫瘤中具有長循環(huán)半衰期和高蓄積。在腫瘤內(nèi)部，透明質(zhì)酸酶降解透明質(zhì)酸殼，引起顆粒收縮和負(fù)電荷到正電荷的逆轉(zhuǎn)，這將有利于腫瘤的深層滲透和高效的細(xì)胞內(nèi)化。在腫瘤細(xì)胞攝取后，納米載體被細(xì)胞內(nèi)的透明質(zhì)酸酶進(jìn)一步分解，并暴露于帶正電荷的線粒體靶向TPT核心，以快速endo/溶酶體逃逸和將包裹的藥物特異性遞送到線粒體。級(jí)聯(lián)靶向智能納米平臺(tái)的性能優(yōu)于不具有分級(jí)靶向能力的對(duì)照納米載體，在4T1小鼠轉(zhuǎn)移性乳腺癌模型中顯示出顯著改善的抗腫瘤療效。在另一項(xiàng)研究中，研究者開發(fā)了一種用于核靶向抗癌藥物遞送的多級(jí)酸性響應(yīng)性聚合物納米載體(PNV)通過將陰離子型2,3-二甲基馬來酸酐(DMA)修飾的N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)聚合物鏈(P-DMA)與陽離子型P-DoxR8NLS混合制備PNV, P-DMA在微酸性腫瘤微環(huán)境中會(huì)發(fā)生電荷逆轉(zhuǎn)，而陽離子型P-DoxR8NLS由HPMA聚合物骨架和攜帶阿霉素的細(xì)胞內(nèi)可拆卸亞群(IDS)和歸核細(xì)胞穿透肽(R8NLS)組成。初始大小約55 nm的中性PNV在血液循環(huán)中具有良好的持久性，并優(yōu)先聚集腫瘤。到達(dá)腫瘤部位后，酸性的細(xì)胞外pH觸發(fā)PNV分解成更小的線性共軛物和R8NLS的暴露，從而改善腫瘤穿透和增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)化。內(nèi)吞后，P-DoxR8NLS共聚物在酸性內(nèi)溶酶體腔(pH 4.5-5.5)內(nèi)水解，進(jìn)行第二階段的尺寸減小，并釋放微小的IDS (~2.4 kDa)，用于有效的核內(nèi)藥物遞送，導(dǎo)致核內(nèi)累積比HPMA-Dox.高4.5倍。這些研究通過采用刺激響應(yīng)策略來克服增強(qiáng)抗癌作用的多階段、連續(xù)的生物障礙，為分級(jí)靶向納米藥物的設(shè)計(jì)提供了重要的見解。

此外，人工智能(AI)應(yīng)用的爆炸式增長為構(gòu)建納米-生物相互作用的預(yù)測(cè)模型、分級(jí)靶向效率以及納米藥物的安全性和療效提供了不可估量的幫助。盡管仍處于使用的早期階段，但這些工具和方法在徹底改變癌癥納米醫(yī)學(xué)和改變癌癥治療范式方面具有巨大潛力。

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